Функции коэнзимов
Содержание
Функции B12
В клетках млекопитающих (1) присутствует два различных кофермента формы витамина В12 (2):
-
Метилкобаламин
-
Используется ферментом метионин-синтазы, чтобы преобразовать гомоцистеин в метионин. Метионин далее преобразуется в S-аденозилметионин - важный донор метила.
-
5'-дезоксиаденозилкобаламин
-
Используется ферментом метилмалонил-КоА мутаза, чтобы преобразовать метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА.
-
Используется ферментом лейцина аминомутаза, чтобы конвертировать B-лейцин в L-лейцин и наоборот.
Очищение от гомоцистеина
Метионин - незаменимая аминокислота, получаемая из питания. Некоторая часть метионина преобразуется в гомоцистеин. Гомоцистеин - токсин для нервов и сосудов, способствующий сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) при его повышенном уровне. Гомоцистеин, как считается, вызывает сердечно-сосудистые заболевания за счет окислительного повреждения сосудов и его стенок (3). Организм обычно преобразует гомоцистеин в другие молекулы, один из вариантов - обратно в метионин. Если этот вариант невозможен, уровень гомоцистеина возрастает. Метилкобаламин (В12) необходим для метионин-синтазы, чтобы преобразовать гомоцистеин в метионин. Таким образом, при дефиците В12 уровень гомоцистеина увеличивается.
Анемия, ДНК и фолиевая кислота
Обычно дефицит B12 является результатом неспособности всасывания B12, диагностируемый аномально высоким уровнем эритроцитов. Такой вид анемии имеет два названия:
-
Макроцитарная анемия - в случае, когда средний объем эритроцитов (MCV), выше нормального уровня;
-
Мегалобластная анемия - когда под микроскопом наблюдаются аномально крупные эритроциты.
Фолиевая кислота влияет на симптомы анемии В12. Фолиевая кислота необходима для превращения урацила в тимидин - важный строительный блок ДНК (4). ДНК необходимо для производства новых эритроцитов и их деления. В12 участвует в этом процессе, потому что в создании метилкобаламина (используется в реакции гомоцистеина в метионин) В12 производит форму фолиевой кислоты, необходимую для производства ДНК. Если В12 недостаточно, такая форма фолиевой кислоты становится истощенной (известная как ловушка метил-фолатов), что приводит к замедлению производства ДНК (5).
Только РНК необходим для выработки гемоглобина, находящегося в эритроцитах. В отличие от ДНК, РНК не требует тимидина. Поэтому, если нет адекватного количества фолиевой кислоты, новые эритроциты (начинают формирование с большой клетки - ретикулоцит) делятся медленно, так как они зависят от деления ДНК. В то же время, их гемоглобин зависит только от РНК и производится с нормальной скоростью. Это приводит к увеличению количества крупных эритроцитов, называемых макроцитами (4, 6). Если накапливается достаточное количество этих макроцитов, результатом становится макроцитарная анемия.
Если из питания человек получает большое количество фолиевой кислоты, организму не нужно полагаться на фолиевую кислоту из цикла B12. Вместо этого он может использовать фолат, полученный дополнительно из пищи, для производства ДНК, тем самым предотвращая макроцитарную анемию. Вот почему высокое потребление фолиевой кислоты называют "маской" дефицита В12.
Подлить масла в огонь может дефицит железа (результатом которого становятся мелкие эритроциты из-за недостаточности синтеза гемоглобина), противодействуя макроцитарным клеткам, что приводит к видимости нормального состояния, за которым скрывается несколько разных дефицитов (7).
Кишечные клетки также быстро умирают и заменяются с помощью ДНК. Дефицит В12 может сделать себя еще глубже, потому что он может воспрепятствовать производству кишечных клеток, необходимых для поглощения витамина В12.
Отсутствие анемии не гарантирует здорового состояния В12
Традиционно, наличие макроцитарной анемии было индикатором дефицита В12. Тем не менее, неврологические расстройства, связанные с дефицитом витамина В12, обычно возникают при отсутствии макроцитарной анемии.
Линденбаум и др. (8) (1988, США) исследовали 141 случай неврологических проблем из-за дефицита витамина В12. В 40 случаях (28%) макроцитарной анемии не было (дефицит железа мог повлиять на отсутствие анемии у 6 больных, и лечение фолиевой кислотой - у 2 других). У этих 40 участников были очень высокий уровень ММА в крови (диапазон: 0,76-187 мкмоль/л, 78%> 2 мкмоль/л) и уровень гомоцистеина (23-289 мкмоль/л, 45%> 100 мкмоль/л). Характерные особенности больных с дефицитом витамина В12, но без макроцитарной анемии включают: потерю чувствительности, невозможность двигать мышцами плавно (атаксия), слабоумие и психические расстройства. У них также показатель уровня B12 был на границе (а иногда нормальный) (см таблицу 1). Один пациент умер в течение первой недели лечения, остальные 39 участников получили терапию B12. У некоторых пациентов наблюдались остаточные отклонения после года лечения.
| Таблица 1. Уровни В12 у неврологических больных без макроцитарной анемии (пг/мл) |
| 2 | >200 |
| 16 | 100-200 |
| 22 | <100 |
Метилмалоновая кислота (ММА)
Вторая коферментная форма витамина В12 - аденозилкобаламин принимает участие в превращении метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Если В12 недоступен, количество метилмалонил-КоА увеличивается. Метилмалонил-КоА преобразуется в метилмалоновую кислоту (ММА), которая затем накапливается в крови и моче. Поскольку В12 является единственным коферментом в этом процессе, уровень ММА является лучшим показателем В12.
Высокий уровень ММА может быть также вызван (но редко) генетическими дефектами, почечной недостаточностью, низким объемом крови, изменением бактерий кишечника, беременностью и заболеваниями щитовидной железы (9, 10).
Нормальный уровень ММА в крови составляет от 0,07 до 0,27 мкмоль/л. Выше мы увидели, что пациенты с уровнем ММА в крови в диапазоне от 0,76 до 187 мкмоль/л имели неврологические проблемы. А что с диапазоном 0,27-0,76 мкмоль/л?
В исследовании с участием пожилых людей-невегетарианцев со слегка повышенным уровнем метилмалоновой кислоты (0,29-3,6 мкмоль/л), более высокие уровни ММА не показали неврологических проблем (10). Однако, участники не сравнивались с людьми с нормальным уровнем ММА. Так как не было контрольной группы, мы не можем сказать, что люди со слегка завышенным уровнем не находились в группе риска неврологических проблем. Мы можем только предположить, что увеличение ММА с 0,29 до 3,6 может не приводить к измеримому неврологическому вреду.
В другом исследовании (11) с участием пожилых людей с незначительно повышенным уровнем ММА (0,27-2,00 мкмоль/л). Они получали уколы цианокобаламина. Их уровни ММА снизились на 66% и уровни гомоцистеина - на 23%. Пациенты с уровнем ММА в диапазоне 0,60-2,00 мкмоль/л имели неврологические улучшения после терапии В12.
Эти исследования говорят о следующем:
-
Слегка повышенный уровень ММА в крови в диапозоне с 0,29 до 0,60 мкмоль/л, возможно, не повышает риск неврологических проблем.
-
Люди с уровнем ММА выше 0,27 мкмоль/л могут иметь повышенный уровень гомоцистеина, который может быть понижен с помощью терапии В12.
-
Люди с уровнем ММА выше 0,60 мкмоль/л могут иметь неврологические проблемы, которые могут лечиться терапией В12.
Список литературы
1. Scalabrino G. Subacute combined degeneration one century later. The neurotrophic action of cobalamin (vitamin B12) revisited. J Neuropathol Exp Neurol. 2001 Feb;60(2):109-20.
2. Seetharam B, Li N. Transcobalamin II and its cell surface receptor. Vitam Horm. 2000;59:337-66.
3. Hackam DG, Peterson JC, Spence JD. What level of plasma homocyst(e)ine should be treated? Effects of vitamin therapy on progression of carotid atherosclerosis in patients with homocyst(e)ine levels above and below 14 micromol/L. Am J Hypertens. 2000 Jan;13(1 Pt 1):105-10.
4. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology, 9th ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders, Co: 1996. p. 845-7.
5. Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Harper's Biochemistry, 24th ed. Appleton & Lange, 1996.
6. Groff J, Gropper S. Advanced Nutrition and Human Metabolism, 3rd ed. Wadsworth: 2000.
7. Herbert V. The 1986 Herman Award Lecture. Nutrition science as a continually unfolding story: the folate and vitamin B-12 paradigm. Am J Clin Nutr. 1987;46:387-402.
8. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garrett TJ, Podell ER, Marcell PD, Stabler SP, Allen RH. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med. 1988 Jun 30;318(26):1720-8.
9. Minet JC, Bisse E, Aebischer CP, Beil A, Wieland H, Lutschg J. Assessment of vitamin B-12, folate, and vitamin B-6 status and relation to sulfur amino acid metabolism in neonates. Am J Clin Nutr. 2000 Sep;72(3):751-7.
10. Hvas AM, Ellegaard J, Nexo E. Increased plasma methylmalonic acid level does not predict clinical manifestations of vitamin B12 deficiency. Arch Intern Med. 2001 Jun 25;161(12):1534-41.
11. Hvas AM, Ellegaard J, Nexo E. Vitamin B12 treatment normalizes metabolic markers but has limited clinical effect: a randomized placebo-controlled study. Clin Chem. 2001 Aug;47(8):1396-404.
12. Kim HI, Hyung WJ, Song KJ, Choi SH, Kim CB, Noh SH. Oral vitamin B12 replacement: an effective treatment for vitamin B12 deficiency after total gastrectomy in gastric cancer patients. Ann Surg Oncol. 2011 Dec;18(13):3711-7.